EDURANT 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

EDURANT, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg, sans mutations connues de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et ayant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation d'EDURANT (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :

• les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
• les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
• les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole pantoprazole, rabéprazole
• le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique - le millepertuis (Hypericum perforatum).

Echec virologique et développement d'une résistance

EDURANT n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique Propriétés pharmacodynamiques doit guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement.

Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278C215 (THRIVE) chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 présentaient un risque d'échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l'éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (5,7% avec la rilpivirine versus 3,6% avec l'éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 avec antécédent d'échec virologique ont présenté un taux plus élevé d'apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les résultats obtenus chez les patients adolescents et pédiatriques dans l'essai TMC278-C213 étaient en général concordants avec ces données. Aucun échec virologique n'a été observé dans l'étude TMC278HTX2002 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations).

Seuls les patients jugés susceptibles d'avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d'options thérapeutiques futures.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l'utilisation de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cardiovasculaire

A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Grossesse

EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l'administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d'échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral.

Information importante concernant certains composants d'EDURANT

EDURANT contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 2%), d'intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%), l'insomnie (3,5%), l'éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant reçu la rilpivirine. La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.

Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l'instauration du traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par

EDURANT ont été : augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

TO = traitement optimisé

N = nombre de sujets

Anomalies biologiques

L'analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.

Description des effets indésirables particuliers

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)

Cohorte 1 de TMC278-C213

L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur l'analyse à 48 semaines de la cohorte 1 de l'étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine (25 mg une fois par jour), en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane d'exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans la cohorte 1 de l'étude TMC278-C213 (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à 10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%). Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d'effet indésirable de type élévation des transaminases de grades 3-4 n'a été rapporté.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié lors de l'analyse effectuée à la semaine 240 de la cohorte 1 de l'essai TMC278-C213 chez l'adolescent.

Population pédiatrique (sujets âgés de 2 ans à moins de 12 ans)

Cohorte 2 de TMC278-C213

La cohorte 2 de l'étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane d'exposition des patients dans l'analyse de la semaine 48 (y compris l'extension après la semaine 48) était de 69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : diminution de l'appétit (3/18, 16,7 %), vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l'ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l'ASAT (2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

TMC278HTX2002

L'étude de phase 2 TMC278HTX2002, en ouvert et à un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 (âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg) ayant obtenu une suppression virologique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane d'exposition des patients ayant participé à l'analyse de la semaine 48 était de 48,4 semaines (intervalle de 47 à 52).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : vomissements (4/26, 15,4 %), douleurs abdominales (3/26, 11,5 %), nausées (2/26, 7,7 %), augmentation de l'ALAT (3/26, 11,5 %), augmentation de l'ASAT (2/26, 7,7 %) et diminution de l'appétit (2/26, 7,7 %). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié par rapport à ceux observés chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n'ont pas été établies.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :

- DIMINUTION DE LA REPONSE VIROLOGIQUE chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1. Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l'utilisation.

Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Il fait partie d'un traitement qui réduit la quantité de virus dans le sang. Il existe toujours un risque de transmettre le VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou par contamination par le sang pendant un traitement. Des précautions appropriées doivent être prises pour empêcher la transmission de la maladie par contact sexuel (utilisation d'un préservatif, par exemple) ou par contamination sanguine.

EN CAS D'OUBLI D'UNE DOSE dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, prendre dès que possible avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. En cas d'oubli une dose plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, ne pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

EN CAS DE VOMISSEMENT dans les 4 heures suivant la prise, prendre un autre comprimé avec un repas. En cas de vomissement plus de 4 heures suivant la prise, ne pas prendre une autre dose avant la prochaine dose normalement prévue.
PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- symptômes d'infections,
- faiblesse musculaire, faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité.
NE PAS PRENDRE de préparation à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, vertiges).

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.

Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Médicaments qui modifient l'exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait réduire l'effet thérapeutique de la rilpivirine.

Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT.

Médicaments sur lesquels l'utilisation de la rilpivirine a un effet

La rilpivirine, administrée à la posologie recommandée, ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI₅₀ de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition par la P-gp dans l'intestin, tels que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI₅₀ < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau des interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le Tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

* L'interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d'une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites.

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Cette étude d'interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin d'évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de la rilpivirine de 25 mg une fois par jour.

†

Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que la dose recommandée.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

L'information disponible sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et

300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

La posologie recommandée d'EDURANT chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins

25 kg est d'un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimés dispersibles

EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles de 2,5 mg pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg. La posologie recommandée d'EDURANT chez ces patients pédiatriques est basée sur le poids corporel. Une différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg, ces comprimés ne sont pas interchangeables.

Adaptation de dose

Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la coadministration avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Oubli d'une dose

Si un patient oublie une dose d'EDURANT dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d'EDURANT plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, un autre comprimé d'EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L'information disponible sur l'utilisation d'EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population.

Insuffisance rénale

EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

Les informations concernant l'utilisation d'EDURANT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Grossesse

Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Fertilité, grossesse et allaitement, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé avec de l'eau et de ne pas le mâcher ni l'écraser.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L'expérience d'un surdosage en rilpivirine chez l'Homme est limitée. Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d'un surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l'état clinique du patient. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.

Mécanisme d'action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE₅₀ pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par la rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire

Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus

VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.

Chez les sujets adultes naïfs de traitement

Dans l'analyse de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité. Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l'inclusion < 100 000 copies/ml.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans

Dans l'analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans

Dans l'analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans Dans l'étude TMC278HTX2002, aucun sujet n'a connu d'échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n'a été observée.

En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation d'EDURANT.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI

Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine

Isolats cliniques recombinants

62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement

Dans l'analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une C_max moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.

Efficacité et sécurité cliniques

Population adulte

Sujets adultes naïfs de traitement

La démonstration de l'efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO. L'efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.

TO = traitement optimisé

Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé * Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.

±

Basé sur une approximation normale.

Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96. #

Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.

†

L'échec virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée ≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).

¶

Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 10⁶ cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 10⁶ cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].

*

Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.

#

Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.

Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L'étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 10⁶ cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 10⁶ cellules/lchez les patients traités par l'éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Population pédiatrique

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d'une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log₁₀ copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 10⁶ cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 10⁶ cellules/l).

Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l'essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d'un échec virologique jusqu'à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d'un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n'a arrêté en raison d'événements indésirables lors de l'analyse de la semaine 240.

N = nombre de sujets par groupe de traitement.

* Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter

Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ont maintenue jusqu'à la semaine 48 et à la semaine 240.

±

Échec virologique dans l'analyse d'efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée ≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).

Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans

La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par l'investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l'étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L'analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l'étude prématurément en raison de l'atteinte d'un critère d'évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l'inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l'inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l'inclusion était de 432,5 × 10⁶ cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 10⁶ cellules/l).

Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans l'étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L'augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 10⁶ cellules/l (intervalle de 520 à 635 × 10⁶ cellules/l) à la semaine 48.

La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l'investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.

Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs,

26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l'inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à

60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml (125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 10⁶ cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 10⁶ cellules/l).

Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 10⁶ cellules/l (intervalle de 275 à 279 x 10⁶ cellules/l) à la semaine 48.

Grossesse

La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d'un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de ≥ 6 ans et pesant ≥ 16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d'EDURANT n'est pas connue.

Effet des aliments sur l'absorption

L'exposition à la rilpivirine a été inférieure d'environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas calorique normal (533 kcal) ou d'un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d'un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise d'EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l'albumine, est d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de ¹⁴C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l'urine.

Informations supplémentaires sur les populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du poids, étaient comparables ou supérieures (c'est-à-dire que l'ASC était 39 % plus élevée, d'après la modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement.

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 16 kg n'ont pas été formellement évaluées chez les patients.

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'étaient pas différentes selon les tranches d'âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

Insuffisance hépatique

La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d'une altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association d'EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Grossesse et période post-partum

L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2^ème et 3^ème trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 7). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c'est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2^ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l'ASC_24h et de la C_min pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3^ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la C_max, de l'ASC_24h et de la C_min ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.

EDURANT n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l'induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Étude de toxicité de reproduction

Les études chez l'animal n'ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d'effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l'ASC) pour lesquelles aucun effet toxique n'est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l'exposition chez l'Homme (population âgée d'au moins 12 ans et pesant plus de 32 kg) à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris) et 1,4 fois (rats) supérieures à l'exposition prévue chez l'Homme à la dose de 25 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n'a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.

Le test de mutation inverse d'Ames in vitro en l'absence et en présence d'un système d'activation métabolique, et l'essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n'a pas induit d'aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 23/08/2012) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est le traitement des patients infectés par le VIH-1 naïfs et avec une charge virale ≤ 100 000 copies/ml pour qui l'utilisation de l'efavirenz n'est pas appropriée.

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d'un diamètre de 6,4 mm, portant les inscriptions “TMC” sur une face et “25” sur l'autre.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l'épreuve des enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de 30 comprimés.

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 56 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique (E468)

Povidone K30 (E1201)

Polysorbate 20

Cellulose microcristalline silicifiée (E460)

Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage du comprimé

Lactose monohydraté

Hypromellose 2910 6 mPa.s (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3000